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「青蓮聚焦」花芳團隊又一力作——?;揎?,“?!倍脼榭?/h1>
2023-02-08 10:03:35

隨著蛋白質組學和質譜技術的快速發展,一些新型?;揎椩诟鞔笱芯款I域也是相當火熱。蛋白質?;瘏⑴c了生理和疾病相關的關鍵過程,如蛋白質穩定性、蛋白質亞細胞定位、代謝酶活性、轉錄因子的轉錄活性、蛋白質-蛋白質相互作用和蛋白質-DNA相互作用等。

2022年12月29日,中國醫學科學院&北京協和醫學院藥物研究所花芳團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=38.104)在線發表題為“Protein acylation: mechanisms, biological functions and therapeutic targets”的長文綜述,對非組蛋白乙?;?、琥珀?;?種?;?/span>修飾在機體生理及病理過程中發揮的多樣性調控作用以及靶向上述?;揎椀闹委煂W進展進行全面闡述。

1:蛋白質?;l現史時間軸

在該綜述中,作者概述了非組蛋白?;陌l展前景,主要包括短鏈?;揎棧?/span>乙?;?、琥珀?;?、巴豆?;?、丙二?;?、b-羥基丁?;?、乳?;?/span>)和長鏈脂肪酸?;揎棧?/span>棕櫚?;岸罐Ⅴ;?/span>)(圖1),討論了?;w(donor)乙酰輔酶A的生成、?;拿复俜磻约暗鞍踪|?;纳飳W功能;非組蛋白?;惓:褪д{與各種人類疾病的關系,并從治療的角度了解蛋白質?;臐撛趦r值及應用前景。

作者全面總結了?;揎椆w(donor)、寫入器(writer)、擦除器(eraser)及讀取器(reader)的種類,蛋白質?;苑敲富蛎傅姆绞秸{節,后者更為常見。乙酰輔酶A通常作為蛋白質賴氨酸乙?;?/span>Kace)的供體,主要來源于葡萄糖、脂肪酸和氨基酸的代謝物。其他短鏈?;孽;o酶A主要有3種來源:短鏈脂肪酸(SCFA)或羧酸、氨基酸代謝或其它?;o酶A利用羧化酶催化而成。?;揎?/span>writer主要包括KAT、ZDHHCNMT家族蛋白,其中ZDHHCNMT家族主要負責棕櫚?;投罐Ⅴ;?。此外乙?;?/span>eraser主要是HDACs,棕櫚?;?/span>eraserAPT、PPTABHD(圖2)。

圖2:?;揎梔onor、writer、eraser及reader

除此之外,作者還對不同?;揎椀纳韺W功能進行總結并著重分類闡述了八種?;揎椩诓煌膊≈邪l揮的調節作用及其分子機制。如腫瘤、代謝性疾病、心血管疾病、神經系統疾病及感染性疾病的發生、發展過程中發揮的精細調節功能。如腫瘤中的劇烈糖酵解與乙?;芮邢嚓P(圖3),PGK1PGK2是糖酵解途徑中產生ATP的酶,其中PGK1在肝癌中過表達。有研究表明PCAF介導的PGK1K323乙?;鰪娏似涿富钚院推咸烟菙z取,提高了肝癌細胞的增殖和腫瘤發生。值得注意的是,幾乎每一種?;揎椂寂c腫瘤進展密切相關,不僅調節腫瘤細胞自身特性,更可參與抑制性免疫微環境的形成。
3:蛋白乙?;谀[瘤代謝和致癌信號中的作用
賴氨酸可以發生各種類型的?;揎?。一項系統的研究表明細菌、酵母和小鼠肝臟中的大多數琥珀?;稽c在相同的位置被乙?;?。那么預測一個賴氨酸位點可以被幾種?;磻揎?,這些修飾將形成一個相互競爭的過程。此外所有的短鏈蛋白?;加泄餐恼{節酶,包括writer、eraserreader。例如p300幾乎介導了所有短鏈蛋白?;?。從而導致蛋白質?;揎椫g存在串擾。作者還提到代謝酶或轉運體上的蛋白質?;偸峭ㄟ^影響糖酵解、脂肪酸和氨基酸代謝來調節人類疾?。▓D4)。
4:人類疾病中蛋白質?;痛x之間的crosstalk
之后,作者還總結了有關靶向蛋白乙?;闹委煓C會以及藥物開發。對不同?;揎椀?/span>“writer”、“reader”“eraser”抑制劑或激動劑的作用機制、研發狀態、上市情況等進行了分類總結。其中HDAC家族抑制劑研究為成熟,五種HDAC抑制劑已經用于血液病的臨床治療。

10年里蛋白質?;难芯拷洑v了前所未有的發展,許多新的短鏈蛋白質?;昏b定,并深入在各種疾病中進行研究。由于所有的?;w都來自代謝物,蛋白質?;瘞椭芯咳藛T了解生理和病理條件下的代謝調控機制,這一令人興奮的領域已經成為基礎研究的熱點,將為轉化醫學帶來更多的機遇,同時也會有許多挑戰需要解決。


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